全球首次|星形膠質細胞治療ALS的安全性和有效性I/IIa期臨床研究

近日，Marc Gotkine等人在《Journal of Translational Medicine》期刊發表了一篇關于肌萎縮側索硬化癥(ALS)I/IIa期臨床試驗，據文獻報道，這項試驗是世界首次通過鞘內注射人星形膠質細胞治療ALS的研究（注冊號：NCT03482050）。

肌萎縮側索硬化癥(ALS)又稱“漸凍癥”，特點是上下運動神經元喪失，癥狀包括目標肌肉進行性麻痹。該疾病無法治愈，首次出現癥狀后3~5年內致命，通常是由于膈肌受到影響，導致呼吸衰竭。

星形膠質細胞是大腦內分布最廣泛的一種細胞，它能通過調節神經遞質和離子的濃度，供給多種代謝物和能量，調節滲透壓，調節突觸活性，分泌神經營養和神經保護因子，促進神經發生和髓鞘再生，發揮免疫調節作用。

有證據表明星形膠質細胞通過非細胞自主途徑參與ALS的發病機制。在健康條件下，星形膠質細胞以多種方式支持神經元。因此，將健康的星形膠質細胞移植到ALS患者的中樞神經系統可能會補償功能失調的內源性星形膠質細胞并減緩疾病進展。

該研究旨在評估單次鞘內注射低劑量和高劑量星形膠質細胞治療ALS的安全性和有效性。共納入了10名ALS患者，男9例，女1例；隨機分成A、B兩組，各5例，A組平均年齡63±4.9歲，B組為61±6.2歲；A組和B組的診斷時間分別為14.5 ± 4.6和10.6 ±2.0個月。

方 法：獲得患者/家屬知情同意后，A組每例患者使用100 × 106個星形膠質細胞治療，B組每例患者使用250 ×106個星形膠質細胞治療，兩組患者均采用鞘內輸注。

結果：①安全性分析：輸注過程中以及輸注后未觀察到嚴重不良反應，其中部分患者報告腰椎穿刺后有輕度或中度不良反應，包括頭痛、注射部位疼痛、關節痛、背痛、肌肉收縮和腿部疼痛，全部得到解決。

②ALSFRS-R評分變化：基線時A組平均ALSFRS-R評分為34.9±5.3，患者的ALSFRS-R惡化率為-0.88/月，治療后3個月，ALSFRS-R惡化率下降至?0.3/月；治療后6個月和12個月時，ALSFRS-R惡化率分別為-0.76/月和-0.82/月。

基線時B組平均ALSFRS-R評分為33.4±6.4，患者的ALSFRS-R惡化率為-1.43/月，治療后3個月，ALSFRS-R惡化率下降至?0.78/月；治療后6個月和12個月沒有保持（分別為-1.59/月和-1.39/月）。

結合兩組數據證明，治療后3個月，ALSFRS-R的衰減率為53%，但在6個月和12個月的隨訪中并未維持這種衰減。此外，還在快速進展者亞組中分析了ALSFRS-R惡化率的變化，基線時患者的ALSFRS-R惡化率為?1.58/月，治療后3 個月，ALSFRS-R 惡化率下降至?0.65/月，ALSFRS-R的衰減率為58%。

③手持式測力儀(HHD)檢測：基線和3個月隨訪之間的HHD比較顯示，A組和B組均呈改善趨勢；A + B合并組中，HHD評分下降率為?0.06±0.028，治療后3個月為?0.02± 0.031(p=0.24)；快速進展者亞組HHD評分下降率為?0.06±0.053 ，治療后3個月為+ 0.01±0.060；在6個月和12個月的隨訪中，HHD評分恢復到治療前類似的下降率。

④肺活量變化：基線時，A + B合并組的慢肺活量(SVC)為72.9±16.6%，下降率為- 3.20±1.10% (p=0.01)，治療后3個月SVC下降率為- 1.08±1.04%；隨訪12個月時，SVC下降率為- 3.09%±0.59% (p=0.01)。

綜上所述，鞘內注射健康和功能性星形膠質細胞可以補充患者的內源性星形膠質細胞，幫助延緩病情進展，治療期間未出現嚴重不良反應。

此外，研究人員還表示，受到疫情影響，所有參與者只治療了一次，但在單次治療后的3個月觀察到有益臨床效果的信號，在6個月和12個月時，患者各項指標又恢復到治療前的水平。

參考資料：

Marc Gotkine, Yoseph Caraco, Yossef Lerner, Simcha Blotnick, Maor Wanounou, Shalom Guy Slutsky, Judith Chebath, Graciela Kuperstein, Elena Estrin, Tamir Ben?Hur, Arik Hasson, Kfr Molakandov, Tehila Sonnenfeld, Yaft Stark, Ariel Revel, Michel Revel and Michal Izrael. Safety and efcacy of frst-in-man intrathecal injection of human astrocytes (AstroRx®) in ALS patients: phase I/IIa clinical trial results. https://doi.org/10.1186/s12967-023-03903-3.