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          干細胞治療

          《Nature Medicine》報道|神經干細胞治療多發性硬化癥的一項1期臨床研究

          來源: 發布日期:2023-08-03 瀏覽次數:300次

          多發性硬化癥(MS)是一種進展緩慢的中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性疾病,它會導致不同程度的神經功能損傷,如肌肉無力、肌肉痙攣、共濟失調、感覺障礙、吞咽困難、認知功能障礙、心理障礙等。

          自2014年以來,學者們在多發性硬化癥領域取得了許多突破性進展,雖然美國FDA已批準了幾種治療MS新藥,但它們主要是針對復發緩解型多發性硬化癥(RRMS),對于進展型多發性硬化癥(PMS)仍缺乏有效治療方法。


          多發性硬化


          神經干細胞能通過旁分泌機制和細胞間相互作用發揮營養支持、免疫調節和代謝信號傳導,通過重建神經和膠質細胞之間的功能相互作用或喚醒內源性神經細胞來促進神經保護和組織修復。

          多項研究證實,神經干細胞在MS動物模型中的治療作用,它能通過釋放維持營養支持和神經可塑性分子來促進神經保護和髓鞘再生。

          Angela Genchi?等人在《Nature Medicine》期刊發表了一項關于PMS的1期臨床試驗,他們采用神經干細胞治療PMS患者,結果表明,干細胞治療PMS是安全可行和可耐受的(NCT03269071)。


          多發性硬化


          該研究共納入12例PMS患者,年齡18-55歲,病程2-20年,擴展殘疾狀態量表(EDSS)≥6.5分,患者對所有批準的療法失敗/不耐受,后經患者家屬知情同意,將10 ml神經干細胞混合物(含0.028%人血清白蛋白的鹽水溶液)通過腰椎穿刺注入。

          試驗分為4個治療隊列(TC),每個隊列接受4種增加治療劑量之一的單次鞘內給藥(TC-A:0.7 × 106/kg,TC-B:1.4 × 106/kg、TC-C:2.8 × 106/kg和 TC-D:5.7 × 106/kg ± 10% )。


          臨床試驗


          在移植前靜脈注射125 mg甲潑尼龍和他克莫司13的免疫抑制治療(初始口服劑量為每12小時0.05 mg/kg,從移植前7天到第96周);在手術前一天開始口服潑尼松 50 mg,35天內逐漸減少用量;在他克莫司治療期間,使用阿昔洛韋(800mg,每天2次)和復方新諾明(800mg/160 mg,每周3次)聯合亞葉酸解救(5 mg,每周3次)進行抗感染預防。

          結果:①EDSS評分變化:移植前,EDSS評分平均每年增加0.24分(波動范圍0~0.70),移植后2年,EDSS評分平均每年增加0.13分(波動范圍0~0.70),較移植前病情進展明顯放緩。


          臨床試驗


          ②MRI變化:兩名分別接受低劑量和高劑量代表性患者的灰質(GM)萎縮年率與腦體積變化存在顯著差異(低劑量患者:上圖a;高劑量患者:上圖b;PBVC:腦體積變化百分比)。

          ③腦脊液變化:移植后3個月,腦脊液化學物理分析顯示,蛋白質和細胞增加(平均蛋白質±標準差40.8 ± 10.8毫克/分升與 47.6 ± 13.2 毫克/分升;每微升平均細胞數±標準差2.6 ± 1.6與7.9 ± 6.9,P = 0.01)。


          神經干細胞治療


          ④安全性分析:移植后耐受性良好,沒有明顯的急性手術并發癥,觀察到輕度、暫時性頭痛和頸部肌肉僵硬,常規處理后恢復;隨訪2年,觀察到的AE僅為1級或2級,沒有報告3級(或更高)AE,也沒有任何與干細胞移植明確相關的AE;隨訪3年,患者的生存率為100%。

          總 結:在2年隨訪中沒有出現與干細胞移植相關的嚴重不良反應,接受最高劑量的患者腦萎縮率明顯較低,表明干細胞治療PMS的可行性、安全性和耐受性。這給未來在更大范圍的研究中,使用高劑量干細胞治療PMS提供了可靠依據。


          參考文獻:

          Angela Genchi 1,2,3, Elena Brambilla1, Francesca Sangalli2, Marta Radaelli2, Marco Bacigaluppi 1,2,3, Roberto Furlan 3,4, Annapaola Andolfo5, Denise Drago5, Cinzia Magagnotti5, Giulia Maria Scotti 6, Raffaella Greco7, Paolo Vezzulli 8, Linda Ottoboni1, Marco Bonopane9, Daniela Capilupo2, Francesca Ruffini 1, Daniela Belotti10,11, Benedetta Cabiati10,11, Stefania Cesana10,11, Giada Matera10,11, Letizia Leocani3, Vittorio Martinelli2, Lucia Moiola2, Luca Vago 7, Paola Panina-Bordignon1,3, Andrea Falini3,8, Fabio Ciceri3,7, Anna Uglietti12, Maria Pia Sormani 13, Giancarlo Comi3, Mario Alberto Battaglia14, Maria A. Rocca  2,3,15, Loredana Storelli15, Elisabetta Pagani 15, Giuseppe Gaipa 10,11 & Gianvito Martino 1,2,3. Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02097-3.

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